ב-18 בינואר 1943 החל גל השילוחים השני מהגטו, שהוביל להתקוממות החמושה הראשונה שנראתה בגטו: קבוצת יהודים שיועדו למשלוח פתחו באש על השומרים ונמלטו לפני העלייה לרכבות. חברי היודנראט לא שיתפו פעולה עם הנאצים, והמשטרה המקומית לא הצליחה לכפות על היהודים לעלות לרכבות. בשעה שמשפחות יהודיות התחבאו בבונקרים מאולתרים, לוחמים משני הארגונים התקוממו ובאו במגע-אש ישיר עם הגרמנים, שנכנסו לגטו במטרה לחפש אחר הבורחים. הארגונים ספגו פגיעות קשות, אך גם בין שורות הגרמנים היו נפגעים והרוגים, והשילוחים מהגטו נעצרו במהירות. באקציה נשלחו מהגטו רק כ-5,000 יהודים, במקום ה-8,000 שתכנן גלובוצ'ניק.

בשלב זה מאות מתושבי הגטו היו מוכנים ללחימה, מבוגרים וילדים כאחד, ונשקם דל ומועט. הגטו נשלט על ידי האצ"י ואי"ל. ארגוני הלחימה הקימו עשרות עמדות קרב והוציאו להורג מספר משתפי-פעולה עם הנאצים, דוגמה לכך הוא אלפרד נוסיג, חבר היודנרט שהוצא להורג ב-22 בפברואר 1943. האי"ל הקים בית כלא שבו הוחזקו והוצאו להורג בוגדים ומשתפי פעולה.

בערב פסח, י"ד בניסן תש"ג, ה-19 באפריל 1943, נכנסו הכוחות הגרמניים לגטו. מטרתם הייתה להשלים בתוך שלושה ימים את תהליך השילוח שנקטע, אך נפלו למארב שהוצב להם על ידי המורדים. המורדים ירו על החיילים הגרמניים וזרקו עליהם בקבוקי תבערה ורימוני יד מתוך סמטאות, פתחי ביוב וחלונות. ארגון אי"ל, בפיקודו של מרדכי אנילביץ', נלחם בעזרת טקטיקת צליפה-נסיגה על ידי חוליות חמושות ניידות. האצ"י, לעומתו, התבסס יותר על עמדות קבועות בבנייני הגטו, וזאת מאחר שהיה מצויד בחימוש כבד יות

הכוחות הגרמניים ספגו אבידות והתקדמותם בגטו נעצרה. שני כלי רכב משוריינים גרמניים עלו באש. בעקבות כשלונו מול המורדים, פוטר מפקד האס-אס והמשטרה של ורשה, פון סמרן-פרנקנג, והוחלף על ידי יורגן שטרופ. שטרופ דחה את הצעתו של קודמו בתפקיד להפציץ את הגטו מהאוויר בעזרת מפציצים שחנו בקרקוב, והעדיף לתכנן מתקפה קרקעית מאורגנת וחמושה יותר.

אחר הצהרים של אותו היום, טיפסו שני נערים לגג בית מטה האצ"י שעמד בכיכר מוראנובסקי והניפו שני דגלים: דגל פולין האדום-לבן ודגל אצ"י הכחול-לבן. הדגלים התנופפו על גג הבניין במשך ארבעה ימים, ונראו היטב מרחובות ורשה שמחוץ לגטו: כך ידעו כי היהודים היו הראשונים שבפומבי הניפו את נס המרד נגד הנאצים וכי הצליחו להחזיק בכיכר מוראנובסקי. רק לאחר קרב קשה שארך ארבעה ימים הצליחו החיילים הנאצים להשתלט על הבית ולהסיר את הדגלים. כך כתב שטרופ:

הבתים אפופי להבות והרחובות מלאי עשן. רחוב נוולופי

"לדגלים היו חשיבות פוליטית ומורלית רבה. הם הזכירו למאות-אלפים את פולין וריגשו אותם, הם איחדו את אוכלוסיית הגנרלגוברנמן ובעיקר את היהודים והפולנים. דגלים וצבעי הלאום הם אמצעי לחימה בדיוק כמו יריות מנשק אוטומטי, יותר כמו אלפי יריות. כולנו ידענו זאת – הימלר, קרוגר והאן. הימלר צרח בטלפון: "שטרופ, אתה חייב להוריד את שני הדגלים האלו, בכל מחיר!"

בבוקר ה-20 באפריל ניתן ללוחמים אולטימטום להניח את נשקם ולהיכנע עד השעה עשר בבוקר, ונדחה על ידי מגיני הגטו. כוחותיו של שטרופ החלו לשרוף באופן שיטתי את הבתים, בלוק אחר בלוק, בעזרת להביורים ובקבוקי תבערה, וכמו כן פוצצו מרתפים ותעלות ביוב. "הובסנו על ידי הלהבות, לא על ידי הגרמנים", העיד מארק אדלמן."ים הלהבות הציף את הבתים והחצרות. ...לא היה אויר לנשימה, רק עשן שחור ומחניק וחום בוער שקרן מהקירות האדומים מחום וממדרגות האבן הלוהטות". כאשר נמלטו הלוחמים מן הקומות העליונות הבוערות אל הבונקרים התת-קרקעיים, כילתה השריפה שמעל את אספקת החמצן שמתחת, והפכה את הבונקרים למלכודות חנק. החיילים הנאצים הזרימו גזים רעילים לתעלות הביוב, והמסתתרים שנאלצו לצאת מן המסתור נורו למוות.

בשעה שהקרב המשיך בתוך הגטו, קבוצות מחתרת פולניות חתרו למגע עם הגרמנים מחוצה לו, אך השפעת פעולות אלה הייתה מוגבלת. בין ה-19 ל-23 באפריל המחתרת הפולנית נלחמה עם הגרמנים בשש נקודות שונות, על ידי תקיפת עמדות שמירה ומוצבים גרמניים. פעם אחת ניסו אנשי המחתרת לפרוץ ללא הצלחה לתוך הגטו על ידי פיצוץ חומת הלבנים. כל מפקדי האצ"י נספו בקרב וב-29 באפריל שארית הלוחמים של האצ"י נמלטו מהגטו דרך מנהרה לעבר יער מישלין. לאחר עימות זה, המורדים לא הצליחו לגייס כוחות אש כדי ליצור עימות נוסף מול הגרמנים, והחלו בטקטיקה של הימנעות ובריחה.

מערך ההגנה של הגטו החל לקרוס. לוחמים ששרדו בלחימה עם הגרמנים ואלפים מתושבי הגטו מצאו מקלט בתעלות של מערכת הביוב ובמקומות מסתור רבים שהיו פזורים בין החורבות. הגרמנים השתמשו בכלבים כדי למצוא את הבונקרים, וזרקו פנימה פצצות עשן בשביל לגרום למתחבאים לצאת, או שהציפו את הבונקרים, או שפשוט פוצצו אותם. עדיין נותרה רוח לחימה בגטו: מספר לוחמות שנתפסו בבונקר השיבו באש אקדחים ורימוני יד, לאחר שלכאורה נכנעו. כמו כן היו מספר עימותים בין קבוצות קטנות של מורדים ופטרולים גרמניים בלילות.

ב-8 במאי, הגרמנים גילו בונקר גדול ברחוב מילא 18, שהיה המפקדה הראשית של אי"ל. רובה של שארית הנהגת הארגון ועשרות מורדים אחרים סירבו להיכנע לגרמנים: בוצעה התאבדות המונית על ידי בליעת גלולות ציאניד. בין ההרוגים היה גם מפקד אי"ל מרדכי אנילביץ'. סגנו, מארק אדלמן, ועוד כמה עשרות לוחמים הצליחו להימלט אל הצד הארי בעזרת לוחם האי"ל שמחה רותם (קאז'יק) כמה ימים לאחר מכן.

הגטו החזיק מעמד כארבעה שבועות עד לחיסולו הטוטאלי (כדי להמחיש את גודל ההישג, פולין כולה על חייליה וכוחותיה נפלה לידי הנאצים בתוך 28 יום). דיכוי המרד הסתיים באופן רשמי ב-16 במאי 1943, עם הריסת בית הכנסת הגדול של ורשה. שטרופ עצמו היה זה שפוצץ את בית הכנסת במופע ראוותני, אשר תמונותיו נשלחו למפקדו היינריך הימלר בברלין כאות וסימן לחיסול החיים היהודיים בוורשה, ושטרופ דיווח למפקדו פרידריך וילהלם קריגר כי "גטו ורשה איננו עוד"

יותר משנה לאחר דיכוי המרד בגטו, ב-1 באוגוסט 1944 פרץ מרד ורשה במהלכו התקוממה המחתרת הפולנית בעיר נגד הכובש הנאצי, כחלק ממבצע סופה. המרד נמשך חודשיים ודוכא באכזריות על ידי הנאצים. כ-200 אלף פולנים – רובם אזרחים – נהרגו, וכ-85% מבתי העיר נהרסו. חלק מהמורדים היהודים ששרדו במרד בגטו השתתפו גם במרד זה.